合成生物现在发展的怎么样？合成生物学难学吗？

 造 物 有 话 说

2022年11月总结有代表性论文共计31篇，亮点进展10篇，内容涵盖合成生物学元件与工具设计、细胞与基因治疗、材料合成生物学、蛋白质工程等4大领域，研究热点为碱基编辑器优化、基于碱基编辑器的基因治疗、辅助治疗性材料开发、SARS-CoV-2 mRNA疫苗及药物表征等。

本文为合成生物学月度科研进展汇总，依据合成生物学契合度、发表期刊影响力、学术创新性、科学传播广度等进行归纳总结。本文仅代表编者观点，排序未有任何实质意义。

NOVEMBER

# 细胞与基因治疗

01

肿瘤内不只有癌细胞

美国Fred Hutchinson癌症中心人类生物学部Susan Bullman等团队在《Nature》发表题为“肿瘤内微生物群对癌症空间和细胞异质性的影响”的文章，应用原位空间剖面技术(situ spatial-profiling technologies)和单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing)，揭示了空间、细胞和分子各个层面的宿主-微生物群相互作用关系；证明了肿瘤内微生物群的分布不是随机的，而是高度组织的，且具有促进癌症进展的免疫和上皮细胞功能。

02

量身定做的CAR-T

美国加州生物技术公司Pact Pharma团队在《Nature》发表题为“用于个性化细胞治疗的非病毒性精准T细胞受体替换”的手稿，开发了一种基于CRISPR/Cas9的临床级非病毒精准基因组编辑方法，实现了同时敲除两个内源性T细胞受体(T cell receptor, TCR)基因，并将新抗原特异性基因(neoantigen-specific TCR, neoTCR)插入敲除的TCR位点；在16名患者治疗中，5例病情稳定，11例进展为治疗最佳响应阶段。

03

基因治疗挽救大心脏

美国德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系Eric N. Olson团队在《Science Translational Medicine》发表题为“RMB20中致病突变的精确基因组编辑可以挽救扩张型心肌病”的文章，利用ABE和PE来纠正了人类同基因诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)衍生心肌细胞中富含精氨酸/丝氨酸结构域中的致病性R634Q和R636S突变。在小鼠实验中，通过腺病毒递送系统，恢复了心脏功能并延长了寿命。证明了精确纠正有害基因突变作为DCM治疗方法的巨大潜力。

# 合成生物学元件与工具设计

04

CRISPRi钓鱼，匹配者上钩

美国洛克菲勒大学基因编码小分子实验室Sean F. Brady团队在《Nature Biotechnology》发表题为“使用CRISPRi从复杂克隆文库中高通量检索目标序列”的文章，利用缺乏核酸酶剪切活性的dCas9和sacB蔗糖致死原理建立了一个CRISPR反选中断线路(CRISPR counter-selection interruption circuit, CCIC)，实现了从复杂文库中检索目标序列；结合现代测序技术，可用于快速获得自然生态系统中存在的遗传多样性。

05

ABE向CBE的演化

来在于美国哈佛大学化学与化学生物学系David R.Liu团队在《Nature Biotechnology》发表题为“腺嘌呤碱基编辑器向具有低脱靶活性的小型高效胞嘧啶碱基编辑器的演化”的文章，使用噬菌体辅助的连续进化，将高活性脱氧腺苷脱氨酶TadA-8e进化为了尺寸更小、靶向活性更高、脱靶活性更低的CBE(TadCBE)，拓展了CBEs在精准基因编辑中的实用性。

06

CRISPR蛋白酶

美国麻省理工学院生物工程系张锋团队在《Science》发表题为“一种CRISPR相关的内肽酶可在RNA激活下切割蛋白质”的文章，报道了一种与CRISPR效应蛋白Cas7-11相关的TPR-CHAT蛋白酶Csx29，其对σ因子抑制剂表现出可编程的RNA激活内肽酶活性，从而可用于调节转录过程。

07

通用可控型大肠杆菌质粒系统

纽约大学工程系Andras Gyorgy团队在《Nature Communications》发表题为“针对合成生物学常用大肠杆菌菌株的可诱导质粒拷贝数控制”的文章，开发了一种具备诱导拷贝数控制特性的“自给自足”质粒，可通用于各种克隆构建、蛋白表达和代谢工程的大肠杆菌菌株。灵活的拷贝数控制可以加速基因线路的设计和优化，以及高效探测代谢负荷。

# 材料合成生物学

08

智能绷带，加速伤口愈合

美国斯坦福大学化学工程系鲍哲南等团队在《Nature Biotechnology》发表题为“带有集成传感器和刺激器的无线、闭环智能绷带，可实现先进的伤口护理并加速愈合”的文章，开发了一种灵活的生物电子系统，该系统由无线供电的闭环传感和刺激电路以及能够按需黏附和分离的皮肤接口水凝胶电极组成。小鼠实验证明，该系统可以连续检测皮肤阻抗和温度，并根据伤口环境提供电刺激；在临床前伤口模型中，与对照组相比，治疗组伤口愈合速度提高了约25%，皮肤重塑性提高了约50%。